La zona estuvo habitada desde hace unos 5.000 años por pueblos originarios como los Molles y Diaguitas, los que encontraron los conquistadores españoles en el siglo XVI. A partir de ahí, la zona comenzó a poblarse con españoles y mestizos durante el siglo XVII. La Iglesia Católica Romana, preocupada por la ausencia de parroquias en la zona, encomendó al obispo Manuel de Alday visitar la zona. Se funda así una parroquia en el año 1757, creando de esta manera el curato de Combarbalá. Esto constituyó el primer paso para fundar una ciudad, lo que finalmente ocurrió el 30 de noviembre de 1789. La fundación estuvo a cargo del Capitán Juan Ignacio Flores, por encargo directo del Virrey del Perú, Don Ambrosio O"higgins. La fundación fue regularizada conforme a decreto, bajo el nombre de Villa San Francisco de Borja de Combarbalá.
A principios del siglo XVIII se descubrieron minerales de cobre, plata y oro, lo que constituyó a la ciudad como base de un importante asentamiento minero. Sin embargo, a mediados de los años 80, el gobierno militar del General Augusto Pinochet Ugarte desmanteló la única planta de procesamiento de minerales de la zona, con lo que la ciudad y sus alrededores quedaron sumidos la incertidumbre económica. Gracias a las técnicas de riego en secano, hoy en día la Comuna de Combarbalá se ha convertido como un area de cultivo de Uvas de exportación, actividad que, sin embargo, solo genera empleos de temporada.
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