El nombre de Quilleco proviene del estero que lo cruza y desemboca en el río Duqueco, sobre el significado de la palabra Quilleco esta tiene tres orígenes, la hispana utilizada hasta la primera mitad del siglo XX que denotaba el nombre de un nenufar llamado Leona del Agua o Azucena del Agua (fuente: Victor Domingo Silva; El Mestizo Alejo y la Criollita). Por otra parte, está el significado acuñado en la memoria oral del pueblo pehuenche, quienes en tiempos de la colonia tuvieran su frontera natural hacia el sector sur de la comuna, cercano a la confluencia del río Quilleco y el Duqueco, quienes lo llaman Qüillen: Luna y co: Agua (agua de luna). Posterior a la década del 70 se le atribuye el significado etimológico de la lengua mapudungun de agua de lágrimas.
A mediados del siglo XVII, surge la figura del caudillo Alejandro de Vivar, conocido en la Historia de Chile como el Mestizo Alejo, hijo del cacique Curivilu del rehue de Quilleco y de Isabel de Vivar, mujer española que al pasar su cautiverio en estas tierras dio a luz a este estratega militar, educado por jesuitas en Concepción volvió a sus tierra en 1650 para liderar una de las revoluciones que causara mas perdidas a la corona española en tiempos de la colonia y que organizara huestes desde Nacimiento hasta Quilleco, para desde ahí tratar de incendiar en tres ocasiones la Concepción y librar batallas en San Carlos, Tomé y otros sectores como la batalla de Molino del Ciego, donde los araucanos al mando del Mestizo Alejo derrotaron a los españoles, ocasionándole doscientos muertos el día 14 de enero de 1657.
Entre estas fronteras naturales, durante la Colonia existían sectores dominados por terratenientes encomenderos, grandes hacendados que estaban en permanente contacto con los circuitos mercantilistas de la sal de los pehuenches, y de las encomiendas con las que alimentaban el territorio de la alta frontera que conectaba con Ñuble y Los Ánjeles. En estos parajes es donde se encuentra la histórica hacienda San José de Las Canteras, lugar donde residió por muchos años en Chile don Ambrosio O'Higgins, quien desde ahí, en la segunda mitad del siglo XVIII enviara a construir los fuertes del Príncipe Carlos en Villucura y Vallenar en Antuco. Desde aquel tiempo, no fue sino hasta 1804, el 29 de enero, cuando vuelve desde Perú a tomar posesión de su herencia don [Bernardo O'Higgins Riquelme][1], quien por casi una década, innovó la agricultura y creo el ejército de los Milicianos de la Laja.
En ese mismo período, los terratenientes descendientes de los encomenderos, particularmente la familia Vasquez Palacios, dispusieron de las tierras para el levantamiento del villorrio de Quilleco, poblado que se conformaría de a poco en estos años, hasta que a mediados del siglo XIX, fue visitado por el primer intendente de la Provincia de Arauco, don Francisco Bascuñan y Guerrero. En aquellos días y posterior a la muerte del procer O'Higgins, la Hacienda San José de las Canteras pasa a ser propiedad de don Manuel Bulnes.
Es así que el pueblo fue fundado por Francisco Bascuñán y Guerrero en el año 1853 y el 26 de julio de 1875 se le confiere el título de "Villa de San Francisco de Quilleco".
El 22 de diciembre de 1891, se crea la Municipalidad de Quilleco con sede en Quilleco, que administraba las Subdelegaciones 18a Pedregal, 19a Canteras, 20a Antuco y 21a Quilleco en el departamento, con los límites que le asigna el 8 de octubre de 1888.
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